El acetaminofeno 15

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LIVERTOX Introducción El paracetamol es un analgésico de venta libre ampliamente utilizado y antipirético para el dolor y la fiebre de leve a moderada. Inofensivo a bajas dosis, el paracetamol tiene un potencial hepatotóxico directo cuando se toma como una sobredosis y puede causar lesión hepática aguda y muerte por insuficiencia hepática aguda. Incluso en dosis terapéuticas, el paracetamol puede causar elevaciones de transaminasas en suero transitorios. Fondo El acetaminofeno (un seet de la dosis en los niños debe ser cuidadosamente elegido y se mantiene a menos de 75 mg / kg / día. Además, el paracetamol es un componente frecuente en muchos over-the-counter y combinaciones de prescripción con descongestionantes y / o antihistamínicos para el frío . y los síntomas de la alergia, o como una ayuda para dormir y con otros analgésicos (como oxicodona, hidrocodona, Dilaudid y codeína) para las formas moderadas a graves de dolor de productos comunes en los Estados Unidos incluyen: Tylenol-PM, de Nyquil, Darvocet, Vicodin, y muchos otros. el paracetamol es uno de los medicamentos más comúnmente utilizados en los Estados Unidos y más de 25 millones de dosis se venden anualmente. hepatotoxicidad La terapia crónica con paracetamol en dosis de 4 gramos al día se ha encontrado para dar lugar a elevaciones transitorias de las transaminasas séricas en una proporción de sujetos, por lo general comienza después de 3 a 7 días, y con valores pico elevándose por encima de 3 veces elevada en el 39% de personas. Estas elevaciones son generalmente asintomáticos y se resuelven rápidamente con la interrupción de la terapia o la reducción de la dosis, y en algunos casos se resuelven incluso con continuación a dosis completa (Caso 1). Mientras que el paracetamol tiene pocos efectos secundarios cuando se usa en dosis terapéuticas, informes recientes sugieren que su uso estándar puede dar lugar a reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Ambos de estos síndromes pueden ser potencialmente mortales y ambos pueden ir acompañados de signos de lesión hepática. Sin embargo, la afectación hepática suele ser leve y marcada únicamente por elevaciones leves a moderadas asintomáticas de los niveles de transaminasas séricas. La forma más conocida de la hepatotoxicidad del paracetamol es una lesión hepatocelular aguda, grave como consecuencia de una sobredosis intencional o no intencional. La lesión es debida a un efecto directo, tóxico de las altas dosis de acetaminofeno. El acetaminofeno hepatotoxicidad se presenta con mayor frecuencia después de un intento de suicidio utilizando más de 7,5 gramos (generalmente más de 15 gramos) como una sola sobredosis (caso 2). El daño hepático se inicia por lo general de 24 a 72 horas después de la ingestión con elevaciones marcadas de la ALT sérica y AST (a menudo por encima de 2.000 U / L), seguido a las 48 a 96 horas por síntomas clínicos: ictericia, confusión, insuficiencia hepática y en algunos casos la muerte . La evidencia de insuficiencia renal también es común. los niveles de aminotransferasa sérica están prontitud y la recuperación es rápida si la lesión no es demasiado grave. lesión similar puede ocurrir con altas dosis terapéuticas o supraterapéuticas de acetaminofén dado lo largo de varios días para el tratamiento de dolor y no como una sobredosis suicida propósito (caso 3). Esta forma de hepatotoxicidad acetaminofeno se conoce como la sobredosis accidental o no intencionada, y por lo general se produce en pacientes que han estado ayunando, o están críticamente enfermos con una enfermedad concurrente, el alcoholismo o desnutrición, o tiene una enfermedad hepática crónica preexistente. Algunos casos de sobredosis no intencional se producen en los pacientes que tomaban acetaminofeno en combinaciones con sustancias controladas (oxicodona, codeína), que llevan más de las cantidades recomendadas durante varios días en un intento de controlar el dolor o síntomas de abstinencia. Los casos de sobredosis no intencional en los niños son a menudo debido a errores en el cálculo de la dosis correcta o el uso de tabletas de tamaño adulto en vez de niños o de bebés formulaciones. Debido a que el paracetamol está presente en muchos productos, tanto con receta y de venta libre, otro problema se produce cuando un paciente ingiere una dosis completa o altos de varios productos sin saber que varios contienen acetaminofén. probabilidad Resultado: A [HD] (causa bien establecida de la lesión hepática, pero los casos graves se producen sólo con dosis altas). Mecanismo de la lesión El mecanismo de hepatotoxicidad acetaminofeno ha sido extensamente analizada en humanos y en modelos animales. El acetaminofeno se convierte en gran parte a glucuronato o sulfato conjugados no tóxicos y se secreta en la orina. Una cantidad menor de paracetamol se metaboliza a través del sistema del citocromo P450 a intermedios que pueden ser tóxicos, en particular N-acetil-p-benzoquinoneimina. Ordinariamente, este intermedio se conjuga rápidamente a glutatión reducido, desintoxicado y secretadas. Si los niveles de glutatión son bajos o la vía está abrumado por las altas dosis de acetaminofén, se acumula el intermedio reactivo y se une a las macromoléculas intracelulares que pueden conducir a lesiones de las células, generalmente a través de las vías de apoptosis. Los factores que aumentan el metabolismo de paracetamol a través del sistema P450 (ciertos fármacos, el uso crónico de alcohol) o que disminuyen la disponibilidad de glutatión (ayuno, malnutrición, alcoholismo) pueden predisponer a la intoxicación por paracetamol. Los factores que afectan a la toxicidad de aguas abajo de los intermedios metabólicos de acetaminofeno también pueden afectar a la toxicidad. Estos factores son importantes en el diseño de terapias para la hepatotoxicidad acetaminofeno. Resultado y Gestión Las elevaciones de transaminasas menores que se producen durante el tratamiento crónico con acetaminofeno son raramente produce síntomas, por lo general no se detectan, se resuelven rápidamente con la suspensión de acetaminofeno y, a veces incluso con la continuación a la misma dosis. Dichas elevaciones de transaminasas transitorios no parecen tener efectos duraderos en el hígado, pero puede causar confusión diagnóstica y dar lugar a intervenciones costosas o invasivos. sobredosis de paracetamol, por el contrario, puede causar una lesión hepática aguda grave e insuficiencia hepática que puede causar la muerte o necesidad de trasplante hepático de emergencia. Actualmente, el paracetamol es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos, Europa y Australia. La lesión hepática de acetaminofeno puede prevenirse o mejorarse mediante la reposición de los niveles de glutatión que se puede lograr con N-acetilcisteína (NAC), que está disponible en formas orales e intravenosos y debe ser administrada inmediatamente después del diagnóstico de la sobredosis de paracetamol. Un nomograma (Rumack-Mateo Nomograma) para calcular la probabilidad de lesión hepática del acetaminofeno está disponible parcelas que las concentraciones plasmáticas de paracetamol frente al número de horas después de la ingestión de que se tomó la muestra. Los pacientes con niveles plasmáticos por encima de la deberían recibir ya sea oral o intravenosa de NAC. Detalles de la administración y asistencia pueden ser obtenidos del Centro Nacional de Intoxicaciones EE. UU.: 1-800-222-1222. Los pacientes que se recuperan espontáneamente de hepatotoxicidad paracetamol generalmente regresan a la salud normal, sin evidencia de lesión hepática crónica. El nomograma es menos precisa para evaluar el riesgo de sobredosis crónica o no intencional. Recientemente, las pruebas de aductos de acetaminofeno han sido desarrollados que refleja con exactitud el daño hepático por sobredosis de acetaminofeno y son detectables después de los niveles de paracetamol en plasma caen en rango indetectable. Por lo tanto, la presencia de aductos de acetaminofeno apoya el diagnóstico y su ausencia es un fiable en la exclusión de acetaminofeno como una causa de lesión hepática aguda (si los niveles de ALT todavía son elevadas). Clase de Drogas: Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos Caso 1. Las elevaciones transitorias de transaminasas en suero debido a las dosis farmacológicas de acetaminofeno. [Modificado de: Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, Colonese CR, Colucci SV, Stewart PW, SC Harris. elevaciones de transaminasas en adultos sanos que recibieron 4 gramos de acetaminofeno al día: un ensayo controlado aleatorio. JAMA 2006; 296: 87-93. PubMed citación] Un voluntario sano se inició el acetaminofeno en una dosis de 4 gramos al día como parte de un estudio controlado y aleatorizado de la farmacocinética y seguridad de combinaciones de acetaminofeno. Después de 4 días, los niveles séricos de ALT comenzaron a subir y el paracetamol se detuvo en el día 7 cuando los niveles de ALT se elevaron por encima de 3 veces elevada (Tabla). Los niveles de ALT continuaron aumentando, alcanzando un máximo a un nivel de 575 U / L en el día 11 y poco a poco disminuyendo a partir de entonces. El paciente no tenía antecedentes de enfermedad hepática, resultaron negativos a los marcadores del virus de la hepatitis y permaneció asintomática. Puntos clave El paracetamol (4 g al día) * Estimado a partir de la Figura 3. Comentario En este cuidadosamente diseñado y controlado, prospectivo, aleatorizado ensayo controlado de la terapia acetaminofeno, 81 de 106 pacientes (76%) que recibieron paracetamol en dosis de 4 gramos al día por vía oral desarrollado al menos una elevación de ALT por encima del límite superior de la normalidad (LSN) (es decir, 320 U / L). El caso que se muestra más arriba tenía una de las elevaciones más altas observadas en el estudio. Típicamente, los niveles de ALT comenzaron a subir después de 3 a 7 días y permaneció elevada durante 1 a 11 días. Ningún paciente se convirtió en ictericia y no había síntomas claros asociados con las elevaciones. Los pacientes con niveles de ALT se elevan por encima de 3 veces el LSN habían dejado de paracetamol, pero los niveles de enzimas seguido aumentando durante unos días como en este paciente, cuyo nivel de ALT fue de 575 U / L 5 días después de dejar la droga, y en un punto que el acetaminofén niveles eran indetectable. Por lo tanto, las elevaciones de ALT asintomáticos pueden ser causados ​​por altas dosis terapéuticas de paracetamol incluso cuando los niveles plasmáticos son indetectables. En parte como respuesta a este estudio, se hicieron recomendaciones que el paracetamol se limita a no más de 3 gramos al día. Caso 2. severa hepatotoxicidad aguda paracetamol después de una sobredosis intencional. [Fallo hepático agudo Grupo de Estudio Paciente # 2281] Una mujer de 27 años de edad, tomó una sobredosis de acetaminofeno (30 comprimidos de 325 mg cada una) en un intento de suicidio a causa de una relación fallida. Al día siguiente, ella estaba con náuseas y vomitó varias veces, pero esperó un día antes de presentar a una sala de emergencia, aproximadamente 48 horas después de la ingestión. Ella no tenía otros problemas médicos significativos, y negó una historia de enfermedad hepática, abuso de alcohol o factores de riesgo para la hepatitis viral. En la presentación, que se orientó pero somnolencia. Sus signos vitales se incluye pulso de 125 / min, presión arterial 100/65, frecuencia respiratoria de 25 / min y la temperatura de 37 ° C. Era ligeramente amarillenta, pero no tuvo erupción o signos de enfermedad hepática crónica. El nivel de bilirrubina sérica total fue de 4,4 mg / dl, ALT 3.570 U / l, AST 7.377 U / l, y fosfatasa alcalina 109 U / L (Tabla). Un examen toxicológico de orina fue positivo para las benzodiacepinas y cocaína. los niveles de paracetamol en suero eran 31 mcg / ml, y aductos de acetaminofeno en suero fueron positivos (23,8 nmol / ml). Fue ingresada en la unidad de cuidados intensivos y dado N-acetilcisteína intravenosa. Pruebas para hepatitis A, B y C fueron negativos al igual que los autoanticuerpos. La ecografía abdominal no mostró evidencia de obstrucción biliar. En los próximos días, tenía encefalopatía hepática leve. Ella fue colocado en una lista de espera de trasplante de hígado, pero comenzó a mejorar de forma espontánea, y fue trasladado a un servicio psiquiátrico después de una semana en el hospital. Cuando se descarga finalmente, varias semanas más tarde, todas las pruebas hepáticas habían vuelto a la normalidad. Puntos clave Comentario hepatotoxicidad acetaminofeno presenta típicamente dentro de 2 a 5 días después de una sobredosis intencional, con un patrón de necrosis hepatocelular aguda con sorprendentes elevaciones de los niveles de aminotransferasa (a menudo superiores a 2000 U / L y superiores a los normalmente visto con hepatitis viral aguda) y signos de insuficiencia hepática ( elevaciones de INR) a pesar de un mínimo o ningún ictericia. valores de deshidrogenasa láctica también están marcadamente elevados. La ictericia generalmente empeora durante los primeros días, mientras que los signos de insuficiencia hepática pueden mejorar (encefalopatía y coagulopatía). Los pacientes también pueden tener insuficiencia renal. Presentación tardía (12 a 24 horas) se asocia con grados más leves o ningún daño hepático proporcionó el antídoto, N-acetilcisteína, se da con prontitud a la llegada. Caso 3. hepatotoxicidad grave después de una sobredosis de acetaminofeno no intencional. [Fallo hepático agudo Grupo de Estudio Paciente # 2748] Una mujer de 69 años con dolores de cabeza crónicos tomar altas dosis de paracetamol y otros analgésicos y productos over-the-counter somnolencia desarrollado, falta de apetito, náuseas, vómitos y diarrea leve. Ella fue llevada a la sala de emergencias por su hija, que encontró a su madre debe ser confundido y no su habitual auto altamente funcional. Ella tenía una historia de la regurgitación mitral y estaba tomando warfarina crónica. Ella no tenía antecedentes de enfermedad hepática, el consumo de alcohol o factores de riesgo para la hepatitis viral. Medicamentos que se toman incluido Tylenol, Tylenol Sinus, Vicodin, y tramadol, pero las cantidades están tomando no estaban claras. El paciente y su hija negaron que ella era suicida. En la admisión, los niveles de paracetamol en suero fueron 133 mg / dL. En el examen, estaba confundida y tenía asterixis. Los signos vitales incluyen pulso de 136 / min, 18 respiraciones / min, y la temperatura 127/64 BP 36,5 ° C Ella no tenía signos de enfermedad hepática crónica. bilirrubina sérica era de 4,8 mg / dl, ALT 5.945 U / l, AST 12.476 U / L y la fosfatasa alcalina fue normal (Tabla). Las pruebas para la hepatitis A y B fueron negativos al igual que los autoanticuerpos. Tenía anticuerpo de la hepatitis C; No se realizó la prueba de ARN del VHC. La ecografía abdominal no mostró evidencia de obstrucción biliar. Se le dio N-acetilcisteína intravenosa y vitamina K. Dentro de 2 días ella comenzó a mejorar clínicamente, y fue dada de alta al cabo de 7 días. En seguimiento a 2 semanas más tarde, todas las pruebas de función hepática fueron normales y la warfarina se reinició. Puntos clave El acetaminofeno (dosis de incertidumbre) Comentario Un ejemplo de la sobredosis de paracetamol no intencional o accidental o de una señora mayor que estaba tomando varias formas de acetaminofeno durante varios días. Los factores que contribuyen pueden haber sido la hepatitis C crónica, pero el patrón de elevación de las enzimas séricas y curso clínico eran típicos de sobredosis de paracetamol y no es probable que sea debido a la hepatitis viral aguda. Mientras que las sobredosis intencionales están asociados con la ingestión de al menos 10 gramos de acetaminofeno a la vez, las sobredosis no intencional se encuentran generalmente con la ingestión de cantidades algo menores durante un periodo de 3 a 5 días, particularmente en pacientes con desnutrición, alcoholismo, enfermedad crónica del hígado o una enfermedad médica que lo acompaña. Los casos son frecuentemente asociados con el uso de combinaciones de opioides (como la hidrocodona con acetaminofeno), con el abuso de la droga que lleva a aumentar la exposición acetaminofeno. Por último, en muchas situaciones, tales como este caso, la cantidad real de paracetamol ingerido no está claro. INFORMACIÓN DEL PRODUCTO El acetaminofeno REPRESENTANTE DE COMERCIO NOMBRES acetaminofeno genérico, varios nombres comerciales Clase de medicamento antiinflamatorio no esteroideo Drogas Etiquetado de productos en DailyMed, Biblioteca Nacional de Medicina de los NIH Número de registro CAS Las referencias actualizadas: 28 Enero el año 2016 Zimmerman HJ. El acetaminofeno (paracetamol). En, Zimmerman HJ. Hepatotoxicidad: los efectos adversos de los fármacos y otras sustancias químicas en el hígado. 2ª ed. Philadelphia: Lippincott, 1999, pp 271-4 y 540-1.. (Opinión de expertos de hepatotoxicidad acetaminofeno publicado en 1999). Hinson JA. 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PubMed citación (Análisis de la literatura sobre la seguridad de las dosis altas, pero terapéuticas de paracetamol: entre 30.865 pacientes seguidos de forma prospectiva, no se identificó ningún caso de insuficiencia hepática aguda y sólo el 0,4% de los pacientes tenían niveles de ALT por encima del LSN [a menudo similares a evaluar en los controles] ; entre 9.337 pacientes en estudios retrospectivos, 1.0% tienen elevaciones de ALT y 0.07% tienen insuficiencia hepática aguda, algunos de los cuales pueden haber tomado dosis superiores a las prescritas). Dardo RC, Rumack BH. Paciente-acetilcisteína adaptado administración. Ann Emerg Med 2007; 50: 280-1. PubMed citación. (Editorial discutir dificultades de acortar el curso de la terapia N-acetilcisteína sobre la base de la respuesta). Escorsell A, Mas A, de la Mata M; Aliment Pharmacol Ther 2007; PubMed citación Liver Dis Clin 2007; Alemán. Francés. Kuehn BM. 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